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周其林获国家自然科学奖一等奖:二十载耕耘,催开“手性”之花 [复制链接]

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      刚刚落幕的国家科学技术奖励大会上,“高效手性螺环催化剂的发现”项目获得2019年度国家自然科学奖一等奖,该项目是由中国科学院院士、南开大学教授周其林领衔的研究团队完成的。
      
      这种催化剂有何神奇之处?为何能获得我国基础科学领域的高等级奖项?请看经济日报记者采写回来的报道。
      
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      神奇的手性分子
      
      “高效手性螺环催化剂”这9个字里,最让普罗大众迷惑的是“手性”这个词。
      
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      周其林院士告诉记者,“手性”这个词听起来陌生,却是自然界的常见现象。大到宇宙星云,小到蜗牛、牵牛花,甚至分子、原子等微观粒子,自然界的很多物质都是单一手性的,即要么都“向左”,要么都“向右”。比如,蜗牛的壳、牵牛花的藤,都是右手螺旋;天然氨基酸分子都是左手性的,糖分子都是右手性的。
      
      对于周其林这样的化学家来说,最感兴趣的是“手性分子”。
      
      为什么要研究“手性分子”?
      
      手性分子是有机分子中的一大类,尤其在药物中占比更高。目前市药物中超过一半都是手性分子,包括中国人合成的胰岛素和发现的青蒿素;在新药研究领域,在研的1200种新药中有820种是手性药,占比近7成。
      
      而对手性的认识不足,则有可能造成灾难性的后果。“左手天才,右手疯子”,在手性分子研究领域并不是夸张的诗句,而是现实的警示。
      
      对手性分子来说,左右手的区别看似微小,却常常会带来香与臭、甜与苦、药与的截然相反特性。
      
      “香芹酮”分子的左手和右手,一个是薄荷味、一个是臭蒿味。
      
      咖啡和冷饮里用到的“健康糖”是由两个氨基酸组成的二肽分子,比糖甜200倍,如果将其中的一个氨基酸换成相反手性,就会变成苦的。
      
      上世纪50年代末,用于治疗妊娠恶心、呕吐的药物“反应停”被广泛使用。但在短短几年里,全球发生了以往极其罕见的过万例海豹肢畸形儿。科学家们后来研究发现,原来“反应停”的右手分子具有镇静效果,左手分子却有致畸作用,而当时市的“反应停”是两种手性分子的混合物。
      
      那么,我们可以只要有用的左手分子或右手分子,不要其无效甚至有害的异构体吗?
      
      用传统方法来合成手性化合物,总是得到两种手性分子的混合物,需要再通过复杂的手性拆分(把左右手分子分开)办法,得到单一手性分子。这样做的缺点显而易见:成本高,浪费巨大。
      
      农药中有很多也是手性农药,这些农药只有一半有效,另一半无效甚至对环境有害。
      
      如何才能合成单一手性的化合物?科学家们将目光瞄向了催化剂。
      
      “不对称催化是目前合成手性化合物最有效的方法。”周其林介绍,在化学反应中,催化剂就像分子机器,用原料(反应物)造出产品(生成物)。普通催化剂没有手性识别功能,会生成两种手性的混合物。而手性催化剂能识别手性,让反应只向一个路径发生,只生成特定手性的分子。
      
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      高效的周氏催化剂
      
      让周其林团队获得国家自然科学奖一等奖的工作,就是发现了一类全新的手性螺环催化剂。
      
      “螺环”指的是一种配体结构。这种手性螺环配体,是周其林团队首次提出和发现的,被称为“周氏螺环配体”。
      
      将“周氏螺环配体”跟不同的金属原子结合,可形成一系列的手性催化剂。催化剂分子中,金属原子提供反应位点、活性中心,让反应得以发生;配体给催化剂提供了识别功能,让反应有选择性地进行。
      
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      出生于1957年的周其林,1982年从兰州大学化学系获得学士学位,1987年从中科院上海有机化学研究所获得士学位,此后曾在德国、瑞士、美国从事士后研究,又于1996年回国,到华东理工大学任教。
      
      1999年,周其林转任南开大学教授,并被教育部聘为第一批“长江学者”。也正是在这一年,他选定了一类螺环结构,来做“周氏配体”。
      
      “我们做催化剂的,都想发现一个适用于很多反应的全新骨架结构,而不是简单的只用于一个反应的单个催化剂。”回忆起20年前的选择,周其林笑称,之所以从成千上万的化学结构中,选定这种螺环结构,原因就在于“看它好看,看它顺眼”。
      
      周其林给“周氏配体”定下了远大目标:
      
      一是选择性要好,让它合成右手分子,它就合成右手分子;
      
      二是效率要高,要用最少的催化剂分子合成出最多的生成物分子;
      
      三是适用范围要广,对多种合成反应都有效;
      
      四是让“周氏配体”成为平台分子,与不同金属结合,就能发展出种类繁多的手性催化剂。
      
      目标远大,探索之路却崎岖难行。
      
      在长江学者聘期中期考核时,周其林团队还没有发过一篇关于手性螺环催化剂的论文。
      
      “国际上研发出的手性催化剂很多,但真正有效并且被广泛采用的不多。在科学领域,绝大部分研究是失败的,成功的总是少数。做科研的人都会遇到各种困难,我认为克服这些困难,主要靠坚持。”谈及最初几年的实验失利,周其林很淡然,“有些人没能坚持,中途放弃或者换了研究方向,但我们坚持了下来。”
      
      2000年,朱守非成为周其林的研究生。现在已成为南开大学教授的他,回忆起当年的导师,非常感慨:“他让我们放松地凭兴趣探索,从来没批评我们。其实他当时压力很大,来了几年,没发什么文章,却从未将压力转移到学生身上。”
      
      一直到2002年,周其林团队终于做出了初步成果,发出了第一篇关于手性螺环催化剂的论文。
      
      多年坚持不懈的努力中,最初的目标一点点变成现实:
      
      在手性螺环配体骨架上,已经设计合成了100余种手性螺环催化剂;
      
      手性螺环催化剂已经被国际上40多个小组跟进研究,目前已被应用于200余种不对称合成反应,并被用于多种手性药物的生产。
      
      周其林团队在2011年合成了一种新型的手性螺环铱催化剂,一个催化剂分子可以将455万个原料分子转化成目标分子,这一催化效率的世界记录保持至今。在那之前,文献报道的最高活性手性催化剂的转化数为240万。
      
      手性螺环铱催化剂的成果被德国应用化学选为封面论文。周其林说:“当时杂志让我做个封面,我选了长城的照片。不到长城非好汉,我们终于爬到了长城顶上。”
      
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      快乐的科研工作
      
      周其林团队在手性螺环催化剂研究中遇到的困难,很大程度来源于其原创性。没人走过的路,总是要更难走一些。
      
      南开大学教授谢建华也是团队成员之一,曾经是周其林指导的士研究生,回忆起当初导师的教诲,他印象最深的是:“他总是告诉我,要原创,还要超越。”
      
      这份成果的原创性和超越性,是国际同行公认的。手性螺环配体和催化剂在许多反应中都表现优异,成为“优势手性催化剂”。在此基础上,周其林还系统地发展了相关手性配体和催化剂的设计方法。这些成果极大地拓展了人们设计手性配体的想象空间,显著推动了不对称合成学科的发展。
      
      上海交通大学常务副校长丁奎岭院士是此次提名该项目参与评奖的三位专家之一。
      
      他告诉记者,有三大提名理由:“这项成果在科学上有突破,带来了对螺环结构的新认知;在原创方面是引领性的,带来了全世界在手性催化剂领域的跟进研究;在应用方面,带来了催化剂的卓越性能,对药物的生产带来变革性影响,使其更加绿色、环保。”
      
      目前,手性螺环催化剂已经成为合成化学中一个不可或缺的工具,让很多手性化合物的合成更加便利,并且也用于降压药、心脏病、糖尿病、抗病等多种药物的生产。
      
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      催化剂这么好用,可以发财了吗?
      
      “想发财可不能做这么高效的催化剂。”周其林笑着调侃,“生产1吨药品,买我们1克催化剂就够了,这赚不来大钱。”
      
      对潜心于基础研究的周其林来说,“有什么用”固然重要,“能解决什么科学问题”更重要;“好发论文”不是目标,“发好论文”才是方向。
      
      他选择研究手性是出于好奇。“手性有很多神奇的地方,它是合成化学选择性里最难的一种,因为看上去左手分子和右手分子一模一样,怎么就能区别出来呢?”
      
      在探索未知的过程中,他满足了好奇心,也收获了大快乐。“天天探讨未知,这样的研究工作是一种享受,二十年下来,我觉得非常愉快。”周其林最想对科技工作者说的话就是:“找到你真正喜欢的方向,然后坚持下去。”
      
      在获得国家自然科学奖一等奖后,他接下来还会选择什么研究方向?
      
      “手性螺环肯定还有发展,但已经不是我目前最主要的方向了。我的重心转移到更基础、更难的方向。”周其林把目光转向了新的“周氏催化剂”,希望能用二氧化碳和生物质替代现有化石原料来做有机合成。
      
      “支撑我们现代生活的很多产品,都是从化石资源生产的。化石资源终将耗竭,这在能源上还不是大问题,毕竟有各种清洁能源,配合新型的储能技术,可以替代汽油、天然气等产品;但从石油等化石资源生产的塑料、合成纤维、化肥、化学建材等,等石油用完了,拿什么来生产它们?能不能用二氧化碳和生物质原料做替代原料?”周其林说,这个研究才刚刚开始,是为几十年甚至一百年以后做准备。
      
      
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